瑞金新知速递第期朱军研究员发现脑_脑缺血模型

年7月，朱军研究员在《Celldeathanddifferentiation》杂志在线发表题名为“Yolksac-derivedPdcd11-positivecellsmodulatezebrafishmicrogliadifferentiationthroughtheNF-kappaB-Tgfbeta1pathway”——卵黄囊起源的PDCD11阳性细胞通过NFKB-TGFβ途径调控斑马鱼小胶质细胞分化的研究论文。

周隽副研究员、朱军研究员为论文的通讯作者，杨睿萌博士研究生为论文的第一作者。

doi:10./s---3.

脑白质高信号（whitematterhyperintensity，WMH）又称脑白质病变（Leukoaraiosis，LA），随着研究的不断深入，WMH现在被普遍认为是脑小血管疾病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）的一种表现，与卒中，血管性认知障碍，痴呆和死亡风险增加密切相关。目前对WMH的病理生理学知之甚少，主流观点认为可能与脑小血管的缺血性或退行性损伤导致慢性脑灌注不足和髓鞘稀疏有关。血管周围炎症是WMH的突出病理特征，同时，循环炎症生物标志物包括高敏C-反应蛋白，白细胞介素-6，脂蛋白相关磷脂酶A2和髓过氧化物酶都发现与WMH的发病相关。

巨噬细胞与脑损伤，出血以及血管发育和重塑的几个方面均密切相关。在脑损伤后，受损的实质组织释放的ATP诱导大脑中的主要免疫细胞小胶质细胞做出快速反应并在整个后期损伤修复过程包括识别和吞噬凋亡细胞；促进脊髓或脑组织的再生反应和通过直接物理粘附和机械牵引介导脑破裂血管修复。而小胶质细胞是否参与WMH的发生发展尚不清楚。

目前，有多项针对多种族的全基因组关联研究分析发现脑白质高强度易感基因PDCD11的遗传变异与WMH的发病相关。针对PDCD11自身抗体的增高也发现与WMH的高危因素缺血性中风或短暂性脑缺血发作相关。课题组发现PDCD11选择性的在静息状态的组织驻留巨噬细胞中表达，而损伤部位急性炎症反应状态巨噬细胞中不表达PDCD11。PDCD11敲除的斑马鱼常常出现自发性头颅出血，同时伴有M1极化小胶质细胞增多和炎症因子TNFα，il1等的表达明显增高。同时，还发现在胚胎发育早期，PDCD11缺失会特异性地导致小胶质细胞祖细胞csf1r阳性的巨噬细胞减少，提示PDCD参与促进早期组织驻留巨噬细胞的分化。

Microgliaaretheprimaryimmunecellsinthecentralnervoussystem,whichplaysavitalroleinneurondevelopmentandneurodegenerativediseases.Microglialprecursorsinperipheralhematopoietictissuescolonizethecentralnervoussystemduringearlyembryogenesis.However,howintrinsicandextrinsicsignalsintegratetoregulatemicroglia’sdifferentiationremainsundefined.Inthisstudy,weidentifiedthecerebralwhitematterhyperintensitiessusceptibilitygene,programmedcelldeathprotein11(PDCD11),asanessentialfactorregulatingmicrogliadifferentiation.Inzebrafish,pdcd11deficiencypreventsthedifferentiationoftheprecursorstomaturebrainmicroglia.Although,theinflammatoryfeaturedmacrophagebraincolonizationisaugmented.At22hpostfertilization,thePDCD11-positivecellsontheyolksacaredistinctfrommacrophagesandneutrophils.Mechanistically,PDCD11exertsitsphysiologicalrolebydifferentiallyregulatingthefunctionsofnuclearfactor-kappaBfamilymembers,P65andc-Rel,suppressingP65-mediatedexpressionofinflammatorycytokines,suchastnfα,andenhancingthec-Rel-dependentappearanceoftgfβ1.Thepresentstudyprovidesnovelinsightsinunderstandingmicrogliadifferentiationduringzebrafishdevelopment.

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，在神经元发育和神经退行性疾病中起着重要作用。外周血造血组织中的小胶质前体在胚胎发生早期定植于中枢神经系统。然而，内在和外在信号如何整合以调节小胶质细胞分化仍然未知。在本研究中，课题组确定脑白质高强度易感基因PDCD11（programmedcelldeathprotein11，PDCD11）是调节小胶质细胞分化的重要因素。在斑马鱼中，尽管pdcd11的缺陷会阻止前体细胞向成熟脑小胶质细胞分化，具有炎症特征的巨噬细胞的脑定植却出现了增强。在受精后22小时，起源于卵黄囊的PDCD11阳性细胞与巨噬细胞和中性粒细胞功能明显不同。机制上，PDCD11通过差异性调节核因子κB家族成员P65和c-Rel的功能，从而抑制P65介导的TNFα等炎性细胞因子的表达，并增强c-Rel依赖性TGFβ1通路。本研究为了解斑马鱼发育过程中小胶质细胞的分化提供了新见解。

作者简介

朱军研究员，上海交通大医院，上海交通大学特聘教授；研究方向：造血发育机制以及血液系统肿瘤研究。

周隽副研究员，上海交通大医院；研究方向：造血发育机制以及血液系统肿瘤研究。

杨睿萌博士研究生，导师为朱军，上海交通大医院；研究方向：造血发育。