本文原载于《中华内科杂志》年第06期
年1月3日Circulation在线发表了首都医科医院神经内科王拥军教授牵头的一项研究"基因多态性对氯吡格雷治疗急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作疗效影响的Meta分析"[PanY,ChenW,XuY,etal.Geneticpolymorphismsandclopidogrelefficacyforacuteischemicstrokeortransientischemicattack:asystematicreviewandmeta－analysis.Circulation,,(1):21－33.]。该研究证实，在氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)患者中，携带CYP2C19功能缺失等位基因者比未携带者发生卒中和联合血管事件的风险更高。该研究结果是脑血管病精准医学研究取得的突破性进展，对今后我国卒中患者合理使用抗血小板药物具有重要参考价值。
抗血小板药氯吡格雷作为脑血管病的一线用药，被广泛用于预防卒中和TIA的复发。然而基因多态性，特别是携带CYP2C19功能缺失等位基因，会影响其疗效，但当前各研究的结论不一致。本项研究在年JAMA发表的王拥军教授团队"氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究(clopidogrelinhigh－riskpatientswithacutenon－disablingcerebrovascularevents,CHANCE)"基因亚组研究[1]结果的基础上，对氯吡格雷治疗缺血性卒中的现有文献进行Meta分析。研究人员对PubMed和Embase数据库从建库至年6月24日期间的文献进行了全面的检索。纳入国内外15项研究例经氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者。研究的结局事件包括卒中复发、联合血管事件和任何出血等。研究显示，相比于无携带者，CYP2C19功能缺失等位基因的携带者(*2、*3和/或*8)显著增加了卒中复发风险(12.0%比5.8%，RR＝1.92，95%CI1.57～2.35，P0.)。相比于无携带者，CYP2C19功能缺失等位基因携带者联合血管事件结局的发生率同样显著增加(13.7%比9.4%，RR＝1.51，95%CI1.10～2.06，P＝0.01)。CYP2C19功能缺失等位基因的携带者与非携带者之间出血的发生率差异无统计学意义(2.4%比3.1%，RR＝0.89，95%CI0.58～1.35，P＝0.59)。Meta分析表明，采用氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/TIA患者，携带CYP2C19功能缺失等位基因者比未携带者发生卒中复发和联合血管事件的风险更高。
[科研思路] 近年来，卒中已取代心脏病成为我国成年人死亡和残疾的首要原因。急性轻型卒中和TIA是脑血管病治疗的有效窗口，但即便对急性轻型卒中和TIA早期采取氯吡格雷联合阿司匹林强化治疗，仍有约10%的患者可能在3个月内卒中复发，有可能发展成为严重卒中，造成患者终身残疾甚至死亡。在国际上，对于如何更加精准地预防早期卒中的复发一直是难点，现有治疗技术针对哪部分患者治疗效果更好、哪部分患者治疗无效，一直未得到很好解决。在心血管病领域，氯吡格雷治疗患者CYP2C19功能缺失等位基因携带与不良预后间的相关性已被广泛证实，且已有多项Meta分析的结果。但与冠心病不同，血小板功能活性在卒中的病因机制中所起的作用相对较小，而且总体来说，缺血性卒中/TIA抗血小板治疗的出血风险较高。对于急性缺血性卒中/TIA患者，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的疗效关系的研究结论却不尽一致。前期一些研究，如CHANCE研究基因亚组研究结果显示，CYP2C19功能缺失等位基因携带与氯吡格雷治疗急性缺血性卒中/TIA的疗效下降相关，但仍有一些研究报道差异并无统计学意义。CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效的关系，仍然是临床上一个困惑的问题。为此，我们通过全面检索文献，对CYP2C19功能缺失等位基因携带与氯吡格雷治疗急性缺血性卒中/TIA的疗效的关系进行了Meta分析。
随着研究深入，当对某一临床问题的研究证据逐渐积累并且报道结果不一致时，对现有证据进行系统评价和Meta分析；或者当一项大型随机对照临床试验结果发布后，对现有Meta分析进行及时更新，是很好的研究思路。本研究在CHANCE研究结果发布后，首次报道了携带CYP2C19功能缺失等位基因与氯吡格雷治疗急性缺血性卒中/TIA的疗效关系的Meta分析结果。由于人种的差异，基因对药物疗效的影响也不尽相同。本研究按不同人种，对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效的关系进行了亚组分析。同时，考虑研究设计类型、样本量大小、原始研究的质量和随访时间长短等对研究结果均存在潜在影响，在进行Meta分析时，针对这些因素进行了敏感性分析，均得到了同样的结论。
本研究虽然已经结束，但仍然有很多问题需进一步探讨。首先，各原始研究氯吡格雷治疗时的具体给药时间和疗程等不尽相同，可能对结果有一定影响，需进一步研究明确。再者，是否可以根据患者的基因情况精准选择合适的治疗方案，需要进一步开展前瞻性个性化临床试验证实。为此我们将开展进一步研究，深入研究脑血管病的精准医疗方案。
参考文献略
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