尿酸排泄有昼夜节律,尿酸类肾结石该如何用

尿酸代谢

高尿酸血症（HUA）是正常嘌呤饮食下，非同日2次空腹血尿酸水平μmol/L，为嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。

痛风是因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的HUA直接相关，是代谢综合征、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏病和脑卒中等发生的独立危险因素，严重者可并发心脑血管疾病、肾功能衰竭等。

尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生，约2/3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄，故致尿酸生成过多和/或排泄减少时均可致HUA。

因HUA是慢性肾脏病的独立危险因素，故长期HUA可引起和/或加重其他器官损伤，并发肾脏病变如肾结石等。HUA时尿酸盐沉积在肾脏可直接致尿酸类肾结石，而肾脏疾病影响尿酸的排泄，发生继发性HUA，HUA又可致/加重肾脏疾病。

尿酸类肾结石

尿酸类肾结石患者尿液pH值常低于6.0，尿液中尿酸溶解度下降和过饱和是尿酸结石形成的前提，当尿酸过饱和、尿液pH值≤5.5时，尿酸结石形成的风险最高。

根据尿酸排泄的昼夜节律，夜间和清晨时尿酸的排泄最低，在相对较低的尿流量的情况下，尿酸浓度达到了最高水平，同时夜间和清晨的尿液pH值过低，易致尿酸类肾结石的形成。

尿酸类肾结石常表现为腰痛和血尿。急性梗阻时可引起急性肾损伤，表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等。慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为终末期肾病。

尿酸类肾结石治疗方法主要有排石疗法、体外冲击波碎石、手术治疗等，其中排石疗法适于结石直径0.5~1.0cm，且未致尿路梗阻、感染或疼痛等症状者，包括一般治疗、药物治疗等，一般治疗包括增加液体摄入、限制高嘌呤饮食及适当运动；药物治疗如碱化尿液药物、抑制尿酸生成药物等。

碱化尿液药物

肾脏尿酸排泄量与尿pH值呈线性关系，尿酸的排泄量随管腔pH值的增加而增加，故碱化尿液是预防和溶解尿酸类肾结石的主要方法，其能使更多尿酸排出体外，并增加尿酸溶解度，避免尿酸在肾脏内沉积。

《痛风及高尿酸血症基层诊疗指南（年）》（年）中指出，痛风及高尿酸血症者结石成分主要为尿酸性结石和草酸钙结石，酸性尿及尿酸浓度增加呈过饱和状态为尿酸结石形成的两个主要因素。

推荐碱化尿液最佳晨尿pH值为6.2~6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解。《尿酸排泄昼夜节律与尿酸结石》（年）中指出，尿酸排泄的昼夜节律影响尿酸结石的形成，尿酸排泄在白天最高，夜间最低，夜间和清晨的尿液pH值过低，易致尿酸结石的形成，目前推荐尿路结石在降尿酸治疗的过程中，应采取碱化尿液的治疗。

碱化尿液药物推荐枸橼酸盐制剂、碳酸氢钠，并可溶石，可用于尿酸类肾结石。

枸橼酸盐制剂是尿中最强的内源性结石形成抑制物，可提高尿pH值、碱化尿液，增加尿尿酸溶解度，溶解尿酸结石并防止新结石的形成，且预防尿酸结石复发，同时可对抗尿液中过多的草酸离子与钙离子结合，降低体外冲击波碎石术后残石的生长速度，可用于尿酸类肾结石、高尿酸尿、高草酸尿的治疗。

《尿酸排泄昼夜节律与尿酸结石》（年）中指出，尿液碱化治疗尿酸肾结石的过程中，尽管聚集的24h尿液明显碱化，也不能充分反映不同时间段尿液的酸碱性，夜间和清晨过度的酸性尿可能仍会持续存在，体内仍会出现尿酸沉淀。

在夜间尿液pH值低的情况下，标准枸橼酸钾（KCit）（30m当量每日3次）对夜间酸性尿无明显改善作用。标准剂量KCit疗效不佳的情况下增加夜间碱的剂量，可改善清晨的酸性尿，减少结石的形成。

枸橼酸盐制剂禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用者。枸橼酸盐制剂与含铝的药物同用，会增加铝的吸收，若联用建议间隔至少2h。

碳酸氢钠可提高尿pH值，有很强的碱化作用，并增加了缓冲能力，还可提高尿中胱氨酸溶解度，能降低结石的形成风险。使用过程中血碳酸氢根浓度应维持在22~26mmol/L，血碳酸氢根浓度26mmol/L可增加心衰的风险，血碳酸氢根浓度22mmol/L可增加肾脏疾病的风险。

抑制尿酸生成药物

如别嘌醇、非布司他等，为高尿酸血症（HUA）与痛风者降尿酸治疗的一线用药。《尿酸排泄昼夜节律与尿酸结石》（年）中指出，针对尿酸碱度的昼夜节律及尿液pH值节律变化，因白天尿液pH值偏高，故白天不提倡使用尿液碱化进行治疗，建议白天应用黄嘌呤氧化酶抑制剂如嘌呤醇、非布司他等降尿酸治疗，推荐为一线用药，晚上辅以尿液碱化治疗，可为防治尿酸结石提供新的策略。

别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶（仅对还原型的黄嘌呤氧化酶有作用）而减少尿酸的生成、降低血尿酸浓度，还可抑制体内新嘌呤的合成，并减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，适于同时有高尿酸尿和高尿酸血症者。

《儿童肾结石诊疗的临床专家共识》（年）中指出，高尿酸尿调节尿pH值是治疗尿酸结石的关键，给予枸椽酸钾碱化尿液，而无需常规给予别嘌醇。可引起别嘌醇过敏综合征（AHS），AHS多见于HLA-B*携带者，建议在开始使用别嘌醇前检测HLA-B*基因。禁用于严重肝功能不全、明显血细胞低下、G5期（eGFR15mL·min-1·(1.73m2)-1）者。

非布司他为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂（对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有作用），通过抑制尿酸合成以降低血尿酸浓度，其抑酸和降酸作用更强大、持久，抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强，常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶，同时在降低血尿酸水平，获得推荐的目标（60mg/L）水平上比别嘌呤醇效果更显著，并通过肾脏和肠道双通道排泄，肾脏的保护作用更佳，尤适于慢性肾功能不全者，或别嘌醇过敏或HLA-B*基因阳性者。

与别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险，合并心脑血管疾病者使用需谨慎。有心血管疾病病史或有新的心血管事件者，建议将非布司他改为其他药物。不建议用于既往有颅内静脉血栓形成（CVT）病史或近期有CVT发作者。

此外，尿路结石者禁用一线促尿酸排泄药物如丙磺舒，其可抑制肾小管对尿酸的重吸收，而促进尿酸排泄、降低血尿酸浓度，有肾结石高危风险者不推荐使用，同时注意多饮水和碱化尿液。

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