当前位置： 体位性脑缺血 > 脑缺血人口 > 兰大二院萃英论坛专家讲座之三
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《中西药联合修复癫痫异常灌注灶的临床研究（例）》
年，Engle等发现SPECT显像癫痫病人发作间期低灌注灶，可能部分是健康神经元抑制或神经活性下降，属于可逆性改变。深入研究癫痫异常灌注灶包括“致痫灶”、“始发损伤灶”或“发作间期抑制区”和“药物性脑部抑制区”（B.Sadzot,etal)。癫痫的异常灌注灶是脑血流区的变化直接与癫痫区相关联，低灌注区反映致痫区的过程并与异常功能区相关联，脑血流灌注的改变直接反应了癫痫相关的神经网络功能改变。
癫痫脑部异常灌注灶发生以下变化：①脑发育障碍（HaraM等，)；②可致脑萎缩（RoweCC,等，）；③导致脑功能障碍；④加重或扩大癫痫源（ZhangX,等，）；⑤诱导癫痫发作，低灌注灶具有发作的易感性，导致神经元的丧失、胶质细胞的增生;⑥长期的发作可造成脑缺血和脑损害(SpielmeyeerWD)。长期单一用AEDs治疗癫痫，则将导致癫痫治疗的困境。
癫痫的异常灌注灶需要不需要修复？如何修复？用什么药物修复？修复异灶与临床治疗的关系？年，我们在国内首先开始探索中西药联合修复癫痫SPECT显像发作间期异常灌注灶（异灶）。在-年的5次国际癫痫大会收录8篇，报告了修复癫痫的异常灌注灶的新治疗首次将中药修复异灶引入治疗癫痫领域，提出中药联合AEDs修复癫痫异灶的新观点，找到了中西医联合修复癫痫异灶的突破口和切入点。发表36篇，英文4篇（SCI3篇）中文18篇，英文文摘8篇。本文总结分析.1-.1年（例），修复组例完全控制癫痫后，修复异常灌注灶的临床研究，报告如下。
二、资料与方法（修复组）
1.研究对象（共例）
1.1一般特征：年龄：3岁-66岁（其中儿童例）；病程：3天-66年；性质：特发性例，症状性例，病因不明例。
1.2发作类型：全面性例，局灶性例，单纯性例，复杂性例，部分性继发全面性例。
2.药物：1）AEDs8种：卡马西平例、丙戊酸例、苯巴比妥26例，苯妥英钠11例、拉莫三嗪68例、奥卡西平例、托比酯46例，合并氯硝西泮例；2）中药8种：通心络胶囊、复方丹参滴丸，全天麻胶囊，养血清脑，参松养心、稳心颗粒，银杏密环液、乌灵胶囊等。方法：单一中药+AEDs，几种中药先后单一+AEDs。儿童组中药是成人组每日总量的1-2/3，高灌注灶用乌灵胶囊。
3.研究方法：全部病例进行神经系统检查；治疗前后发作间期SPECT显像评估（3-5次）；长程视频V-EEG评估（3-5次）；AEDs浓度监测；治疗前64排CT或1.5T、3.0TMRI检查。
4.统计学分析。
三、结果
1、临床发作控制时间：中药+AEDs组全部病例临床发作控制时间，24月（儿童组）-60月（成人组），平均30.9月；AEDs组76例，发作控制时间平均40月[8]。
2.发作间期SPECT阳性结果灌注状态分布
异常灌注灶
低灌注灶
高灌注灶
高-低灌灶
例数（n）
53
26
比例(%)
86.6%
91.10%
6%
2.90%
3.检查结果(共例)
检查项目
阳性例数（n）
阳性率（%）
发作间期SPECT
86.6
长程VEEG
82.2
MRI/CT
24.6
4.例患者治疗前后发作间期SPECT阳性结果比较
治疗前
治疗后
阳性例数
（86.6%）
（65.25%）
异常灌注灶数目
注：异灶个，颞叶个（42.8%）。治疗前后异灶有显著差异性（x2=.24P0.01）。
5.例癫痫患者不同组间SPECT异常灌注灶修复率的比较
（%）
组别
中西组
AEDs组
特发组
症状组
儿童组
成人组
全面组
局灶组
修复率（%）
34.7
11.5
66.44
27.52
50.99
18.87
64.14
14.85
P值
P0,
P0.01
P0.01
P0.01
四、讨论
1.人类癫痫的治疗率在百分之几的速度缓慢提高。过去40年，尽管有新AEDs引进，治疗癫痫的疗效基本上没有提高，仍有新发病的成人癫痫38%为耐药性癫痫。国内中医药治疗癫痫仍然针对控制发作进行动物试验、中药的抗痫机制研究，年CAAE国际论坛提出“中药治疗癫痫，路在何方？”。年，Stefan等提出“原始损伤修饰、神经保护、抗癫痫源和疾病修饰”的癫痫治疗新思路。认为既往癫痫治疗主要集中于AEDs控制发作。而预防癫痫的形成、进展及治疗癫痫异常灌注灶代谢灶和神经网络是癫痫更重要的目标。
2.临床实践告知我们，癫痫的异常灌注灶必须修复。若不修复，癫痫脑部异常灌注灶发生以下变化：①脑发育障碍（HaraM等，)；②可致脑萎缩（RoweCC,等，）；③导致脑功能障碍；④加重或扩大癫痫源（ZhangX,等，）；⑤诱导癫痫发作，低灌注灶具有发作的易感性，导致神经元的丧失、胶质细胞的增生;⑥长期的发作可造成脑缺血和脑损害(SpielmeyeerWD)。
3.长期单一用AEDs治疗癫痫，则将导致癫痫治疗的困境[7]。早期修复异常灌注灶是提高控制率、治愈率，减少脑功能障碍的可行之路。本文例，检查组例，中药联合AEDs组修复组例，临床发作控制时间：24-60月（平均30.9月）。异灶的修复率平均例数34.7%，根据癫痫的异灶修复的规律，提出26个新观点，最重要15个观点讨论以下：癫痫异常灌注灶是一个双相模式的动态性特殊病灶癫痫性异灶是一个慢性、局部、形态不规则、程度不完全、或多发性、具有动态变化，发作易感性的特征：变异灶与痫样放电相联，与癫痫环路联系，部分与结构性病灶相关，不同于急性脑梗死缺血灶。
4.虽然，Engle等认为低灌注灶可能部分是健康神经元抑制或神经活性下降，属于可逆性改变。深入研究癫痫异常灌注灶包括“致痫灶”、“始发损伤灶”或“发作间期抑制区’和‘药物性脑部抑制区（B.Sadzot,etal)。癫痫的异灶是脑血流区的变化直接与癫痫区相关联，低灌注区反映致痫区的过程并与异常功能区相关联，脑血流灌注的改变直接反应了癫痫相关的神经网络功能改变。
5.发作间期低灌注异灶具有代偿性保护机制和发作易感性特征，人类癫痫有四个层次特征：第一是临床发作，第二是痫样放电，第三是异常灌注灶/代谢灶、第四是癫痫网络。即发作类型和综合征是癫痫的临床模式，异常放电是癫痫的脑电模式。异常灌注灶/代谢灶是不同程度、脑区和不同范围的致痫灶、损伤灶、抑制区模式，癫痫网络是联系通路。癫痫异灶类似一个临床发作和亚临床发作的起搏器和发动机，发作期异灶高灌注状态时，保证临床发作的全过程的高代谢与高灌注能量供给。
6.癫痫异常灌注的可修复性：本组修复后正常例数增加34.7%，异灶减少40.9%。病人异灶有可逆性、部分修复或不可逆性。中药联合AEDs组高于AED组（34.7%与4.5%，P0,）儿童癫痫组修复高于非儿童癫痫组异灶修复率（50.99%与18.87%，P0.01）全面性发作修复高于局灶性发作（64.14%＞14.85%，P0.01）?癫痫性质修复率：特发组高于原因不明组和症状性组（66.44%＞37.12%＞27.52%）。特发性与症状性有显著差异（P0.01）。三者提示癫痫性质是修复率高低的关键。单因素与多因素logistic回归分析发现：症状性、低灌注灶、病因明确及影像学异常者的异灶修复率明显低于特发性、高灌注灶、病因不明确及影像学无异常,修复异灶过程是一个增强癫痫阀值的过程。版国际癫痫指南的战略目标仍然是药物控制发作，减少发作、保护智力和提高生活质量。我们提出治疗癫痫的三步战略，第一控制临床发作与痫样放电，第二修复异常灌注灶，第三修饰阻止癫痫网络。
7.颞叶是异常灌注灶的高发区?颞叶癫痫占癫痫群体1/3。本组颞叶异灶个（42.8%），颞叶发作修复率17.07%（35/），既往颞叶异灶修复率是4.5%[18],本组中西药颞叶异灶修复率49%。颞叶与大脑皮层神经网络密切相关。全面性发作之前检查显示颞叶局限高灌注，常为多数局灶继续全面发作的起始点，与发作间期SPECT颞叶局部异灶40%-85%相同。颞叶异灶是颞叶萎缩的前奏和颞叶癫痫的基础与早期表现。颞叶癫痫是多个发作源的网路疾病。内侧颞叶-边缘叶癫痫网络是由双侧包括海马、杏仁核及下额叶等皮层和皮层下结构共同组成的网络，为内侧颞叶癫痫的诊治指出了新的思路。
8.修复低灌注灶是主要目的。本组低灌注灶修复67.7%（/）低灌注灶是发作间期的异灶的静态特征和主要表现，低灌注低代谢灶范围常大于实际的病理灶。低灌注灶与癫痫网络密切联系。AEDs的临床控制下的异灶仍然处于低灌注—高灌注-正常的变化之间。首次发现癫痫异灶的动态模式四大类型20种亚型动态变化模式和神经网络的抑制状态与激活状态相关。动态模式支持癫痫治疗的三步思路。癫痫的神经影像学的现代主题是大脑网络与动态。现象和临床关联。导致低灌注低代谢灶原因为：1.功能性失联络；2.癫痫放电传播异常区的脑血流低灌注和低代谢状态。
9.高灌注灶和高-低灌注灶避免用活血药：高灌注是发作期和亚临床期的动态特征和短期表现。本组高灌注修复率9.2%（61/）。高灌注灶是亚临床发作，应用乌灵胶囊。儿童癫痫发作间期SPECT高灌注高显象率是一种值得注意的特殊现象（62%）。高灌注现象与儿童患者的癫痫易感性、高患病率（1.2%）、年龄依赖性、病理生理过程（兴奋性氨基酸增加和胶质细胞增生等）和临床下痫样电活动密切相关（Roderickdumcan）。Lee（）等认为临床发作下EEG监测癫痫频繁放电，导致的间期SPECT局部血流灌注增高。DuncanR（）等提出高灌注灶与SPECT显像前短暂的亚临床痫样活动，或发作停止后局部脑血流灌注量持续增高有关。
10.年龄与异灶修复率?儿童癫痫是癫痫群体的主体，儿童癫痫的多病因多机制的复杂性决定了癫痫整体治疗的多样性和系统性。本组儿童病例的修复率50.99%。儿童组修复时间越早则修复率越高[6]；非儿童病例修复修复率18.87%。儿童期处于快速生长发育阶段，大脑的兴奋性与抑制性处于失衡状态而易患癫痫。儿童的药代动力学不同于成人。儿童癫痫类型和综合征，发病机理、病因、治疗决策与相应方案均有其不同的特殊性。儿童的内源性抗癫痫系统尚未形成或有缺陷。人类在抗癫痫治疗同时，现代医学忽视了调节非大脑内神经网络的另一机体大网络即神经-内分泌-免疫网络系统。
11.癫痫性质、病因与异灶修复率本组异灶修复率：特发性癫痫66.44%,症状性癫痫27.52%，不明原因37.12%。既往修复率：特发组48%,良性儿童组67%；局灶组12%，颞叶癫痫组4.5%[4、5、18、26]；特发组与良性组的异灶修复率明显高于症状组与局灶组。本组全部异灶修复率为40.9%，提示部分影像学正常的异常灌注灶处于损伤转变为变性的过程。特发性和良性癫痫的脑结构影像学无异常。症状性局灶性癫痫常有影像学异常和亚结构局灶性异常。
12.AEDs与修复率：脑的异灶修复是一个非常复杂的病理生理过程。AEDs仅有控制临床发作的相对性。AEDs并没有对癫痫的脑血流脑代谢及癫痫网络进行全面治疗。中药联合卡马西平组异灶减少34.3%，丙戊酸组异常灶减少55.5%。卡马西平可使部分患者痫样放电明显增加。理想的AEDs应有抗癫痫和神经保护双重作用。丙戊酸的应用已突破抗癫痫的范畴，有神经保护和抗凋亡作用，是良好的神经保护剂和修复剂。
13.V-EEG与SPECT的两者治疗效应不一致?本组放电减少例（51.7%），异灶正常增加例（34.7%）。两者治疗效应不一致，儿童病例SPECT正常增加41.8%，异灶减少56.6%。放电减少52.7%。局灶性癫痫正常增加12.0%（异灶减少35.6%），痫样放电减少37.7%。两组不一致。痫样放电减少是AEDs抑制或消除效应。痫样放电抑制，致痫异灶仍然存在，是V-EEG与SPECT的两者治疗效应不一致的原因。
14、病人可“带灶生存”：年癫痫新定义之一：10年无发作（5年服药，5年停药）可作为治愈癫痫的指标，动态观察异灶可作为癫痫预后、停药和复发的指标。癫痫的病程中异灶形成成为主要的复发因素。癫痫治疗最后无论是否停药或少量服药，“带灶生存”则成为必然。临床发作完全控制3-5年，并非是停药的标准。重要的参考标准是减药中的EEG有无痫样放电与高灌注灶。临床减少AEDs中无发作、无痫样放电、无高灌注灶，可继续停药，否则，三条出现任何一条，就需停止减药。
15.中药修复癫痫异灶的机制与特征：过去现代医学则重于分解，现代中药网络药理学则重于综合。中药单药复方可作用于多通道、多机制，多靶点（共同靶标），许多中药可作用于一个靶点[28]。“中药有效多靶点群”，具有“多成分、多靶点、低亲和力、低选择性”特征。重要对是否能修复癫痫异灶十分关键。?例如复方丹参滴丸的机制：1)抑制痫样放电；2)抑制B-内啡肽异常升高，减少脑损伤,修复脑组织，提高惊厥阀；3)抗脑缺血再灌注损伤和膜稳定和钙拮抗作用优于尼莫地平，降低兴奋毒性、抗自由基，减轻脑水肿;4)预防远期智力障碍；5)肝保护；6)三七总皂苷降低细胞凋亡及坏死，抑制脑缺血再灌注后Caspase-1、Caspase-3蛋白的表达，促进神经元存活和修复；7)冰片促进血脑屏障的开放（不同于病理性开放，不引起病理性损伤）；可提高脑内的抗癫痫药物的浓度[29-34]。高灌注灶，可提高AEDs浓度和具有抑制性介质的中药（如乌灵胶囊）。银杏蜜环口服液更适于儿童，银杏改善脑血流类似尼莫地平，增强记忆力，蜜环份类似天麻具有抗惊厥、提高免疫功能和抗炎作用。通心络具有脑微血管和神经元的双重保护作用。其全蝎蝎毒有明显的抗癫痫机制；通心络改善局部脑血流量，调节钙超载；抗调亡；抑制炎性介质与氧自由基的释放;减轻缺血再灌注损伤和脑水肿，防治癫痫的临床疗效较好。天麻的神经保护作用；天麻素能从神经元、胶质细胞和血管内皮多个层面保护脑组织免受癫痫性损伤[7]。天麻修复脑损伤具有长期缓慢效应。攻克癫痫是全球世纪性的战略任务，修复异常灌注灶是癫痫治疗中不可逾越的领域，也是提高控制率、治愈率的一项重要工作。中国学者，要为推动中国癫痫防控事业，建立中西医癫痫病学在全球癫痫领域的地位而努力。
（整理过程可能有遗漏，请大家见谅！同时感谢王为民教授！）
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