Case：患者，女，38岁，主因“右上肢无力1年，阵发性视物模糊20余天”入住本院。1年前患者无明显诱因突然出现右上肢无力，持物不稳，无头痛头晕，无视物模糊、视物成双，无饮水呛咳，无言语障碍。20d前患者出现阵发性视物成双，每次持续1～2min自行缓解。神经系统查体：意识清晰，精神欠佳，言语流利，记忆力、计算力、定向力正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射灵敏，眼球活动正常，无眼震，鼻唇沟对称，伸舌居中，右上肢轻瘫试验（＋），右上肢肌力4级，左上肢及双下肢肌力5级，肌张力正常，双上肢腱反射对称活跃，双侧膝腱反射活跃，跟腱反射未引出，右侧霍夫曼征（＋），罗索利莫征（＋），余病理征阴性，脑膜刺激征阴性。
病灶影像分析—
图1T2Flair序列横断位显示双侧额顶叶皮质下、半卵圆中心多发点片状高信号，双侧基底核区部分低信号。
图2T2Flair序列横断位显示双侧颞叶前部对称性片状高信号。
答案：染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)
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染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)
一、概述
CADASIL是一定位于19p12的Notch3基因突变相关的显性遗传性脑动脉病，较为少见，易误诊、漏诊，但其临床表现和影像学有突出的特征，据此特点若能考虑到本病，再作皮肤、肌肉活检及/或基因检测，予以确诊。
二、临床表现
常中青年起病，多无高血压病、糖尿病、高脂血症等脑血管病的危险因素，常有阳性家族史；临床上以缺血性小卒中样发作、进行性认知功能障碍等为主要表现。在欧美国家的人群中本病伴有先兆偏头痛发作的发病率比较高，可高至14％～72％，而在亚洲患病的人群中不足5％。我国王朝霞等统计了中国大陆33个家系，偏头痛发生率为5％，而中国台湾报道95个家庭例中仅2.5％。此外，亦有表现为急性可逆性意识障碍、眩晕、抑郁、焦虑、妄想、精神分裂症样症状者等，6％～10％患者可出现癫痫发作。
三、影像学特征
磁共振是诊断CADASIL的重要依据，在临床症状出现前即可有改变，其主要表现有如下特点：(1)脑白质改变。在侧脑室周围、半卵圆中心的皮质下白质T2W及FLAIR序列呈现明显高信号，外囊、前颞极及胼胝体是好发部位。O’Sullivan等认为CADASIL患者双侧颞叶前部出现长T2信号具有很高的敏感性和特异性(O’Sullivan征)。Markus等及Stojanov等也认为前颞叶受累较外囊受累更具特征性和敏感，且是与其他小血管疾病进行鉴别的特殊指标。但Ando等报道1例急性两侧多发性皮质下梗死、经皮肤活检和基因检测证实为CADASlL的病例在头颅MRI上两前颞叶及外囊均无此特征性改变。李伟等报道的11例中仅6例(54.55％)颞极受累。胡颖等用磁共振波谱(MRS)检查发现脑白质高信号区NAA下降，Lac峰可见。此外，晚近Mascalchi等用磁共振弥散张量成像(DTI)研究发现，CADASIL的脑损害伴有大脑半球内、大脑半球间、丘脑与皮质及大脑与小脑间联系的广泛微结构的改变，并认为该改变的严重性与T2的高信号延长相关；(2)多发性腔隙性脑梗死。在颞、顶叶和额叶白质、内囊、外囊、基底节、丘脑和脑干(桥脑为多)等部位多见，呈长T1、长T2点状或结节状异常信号。出现在外囊及胼胝体等特殊部位的脑梗死有一定的特征性，有别于长期高血压所致的小梗死灶多位于侧脑室周围，此亦有助于提示诊断的价值；(3)脑微出血。用MRI梯度回波序列可以发现脑微小出血，其直径在10mm以下，多见于皮质、皮质下区、白质、丘脑和脑干，有研究报道CADASIL的发生率为31％～69％[11I，而大的出血灶可能多与抗凝和抗血小板聚集治疗或同时合并高血压病有关。
病理学特征：小动脉病变是本病的主要致病机制，常见于脑白质、基底节及丘脑等脑动脉深穿支部位的广泛病变。在电镜下小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞基膜凹陷处可见到嗜锇颗粒样物质(granualarosmiophilicmaterial，GOM)沉积，此乃本病的特征性改变，是诊断CADASIL的重要依据。通常脑组织活检不易实施，所幸的是在皮肤、肌肉和周围神经组织中的小动脉及毛细血管平滑肌细胞膜上同样有GoM的沉积。有研究报道GOM对CADASIL诊断的特异性为％，敏感性为45％～96％，所以其结果阴性并不能排除本病，此时应进行Notch3基因检测，以助临床做出更精确的诊断。
基因检测：CADASIL是由Notch3基因突变所致，目前文献报道Notch3基因中有多种突变与其相关。Notch3有33个外显子，但其基因突变多发生在第3、4外显子上，尤以外显子4为多。我国Wang等报道了中国大陆33个家系中85％突变位于第4、3号外显子上。因此，当其出现阴性时还需要进行其他外显子的基因检测，才能进一步明确诊断。本研究例2基因突变位于外显子4，突变位点位于C．CT，符合CADASII。的基因突变特征。
四、诊断与诊断策略
CADASIL的诊断主要依据在临床上表现为中年起病、反复脑缺血性小卒中样发作、进行性认知功能障碍、伴有先兆的偏头痛发作等病史，而又多无高血压病、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素而有阳性家族史者；磁共振检查示大脑白质对称性高信号灶，并累及颞极、外囊及胼胝体，伴有腔隙性脑梗死者，首应疑为CADASIL。其确诊的金标准为病理学检查发现小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞表面有GOM沉积及/或基因检测有Notch3基因突变。当临床及影像学表现疑为CADASIL时，可首先进行皮肤及/或肌肉活检，若未检测到GOM时，再考虑作Notch3基因检测，根据Wang等的研究其顺序应首选基因4、3外显子，当其出现阴性时还需要进行其他基因外显子的检查。之所以先行皮肤肌肉活检，阴性结果时再作基因检测，是因为皮肤活检进行电镜检查需时较短、价廉，其不足之处在于有创，而基因检测则相反，虽为无创，且仅需抽取外周血即可实施检测，但可能需要对多个基因外显子进行检测，需时长、价高，为此本研究根据有关文献提出如图3所示的诊断策略流程供参考。
五、鉴别诊断
在诊断中还应与线粒体脑肌病中的MELAS型、Biswanger病、CARASIL(常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病)、多发性硬化等相鉴别。
六、治疗
对于CADASIL此类神经系统单基因遗传性疾病，当前尚无根治方法，主要采用针对脑卒中发作、进行性痴呆、精神障碍及偏头痛等进行支持对症疗法。对反复脑卒中发作可使用阿斯匹林、西洛他唑等抗凝抗聚集药物以干预缺血性脑卒中的发生和发展。但对此有持否定的看法者，认为这些药物有增加颅内出血的风险，如若本病患者本身就存在脑内微出血灶，形成大出血灶的风险就更高。对于有认知功能障碍者可给予多奈哌齐等胆碱类药物，有偏头痛发作者可选乙酰唑胺、维拉帕米等对症处理及心理支持和康复治疗。
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